Bylina: Chuchuasi (Maytenus macrocarpa)
Veterinární přípravek z byliny Chuchuasi - Salvia Veterinary Chuchuhuasi AF 50 ml
M. macrocarpa je dlouhá léta používána v lidovém léčitelství, což vzbudilo zájem o jeho obsahové sloučeniny. M. macrocarpa obsahuje dobře prozkoumané triterpenoidy, tetracyklické dammaranové a pentacyklické triterpeny a v menší míře chinonmethid, lupan a sloučeniny odvozené od oleanu. Další velmi zajímavou skupinou sloučenin jsou dihydro-β-agarofuranové seskviterpeny (1, 2).
Rostlina je oblíbená v jihoamerickém lidovém léčitelství a přípravky jsou používány k léčbě revmatismu téměř v celé Amazonii. Etnofarmakologické studie prokázaly, že M. macrocarpa má afrodiziakální a protiprůjmové účinky, funguje jako zdravotní a poporodní tonikum a podporuje hojení zlomenin (3). Lidové léčitelství vzpomíná na antimalarické (4) a antileishmanické účinky (5).
Místní kmeny rostlinu používají k léčbě nachlazení, ke zlepšení hojení ran nebo k léčbě rakoviny kůže (6). Nejběžnější formulace využívají kmenovou kůru a kořen byliny ve formě odvarů nebo macerované v místním rumu. Bylina je používána ve speciálních amazonských rituálech, kde se také využívá jeho antirevmatické působení (7).
Účinek
Antibakteriální a protiplísňová aktivita
Rostoucí odolnost bakterií vůči antibiotikům, která se v současnosti používají, nutí vědce hledat nové sloučeniny se silnou antimikrobiální aktivitou. Podle studie provedené Kloučkem, etanolový extrakt získaný z kořenové kůry M. macrocarpa vykázal aktivitu proti Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus (ATCC 19615), Escherichia coli (při MIC 125 µg/ml), Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, a Bacteroides fragilis (8).
Přímá citace (8):
„The aim of this study was to evaluate the antimicrobial activity of six barks traditionally used in Callería District (Ucayali Department, Peru) for treating conditions likely to be associated with microorganisms. Ethanol extracts of stem barks of Abuta grandifolia (Menispermaceae), Dipteryx micrantha (Leguminosae), Cordia alliodora (Boraginaceae), Naucleopsis glabra (Moraceae), Pterocarpus rohrii (Leguminosae), and root bark of Maytenus macrocarpa (Celastraceae) were tested against nine bacteria and one yeast using the broth microdilution method. All plants possessed significant antimicrobial effect, however, the extract of Naucleopsis glabra exhibited the strongest activity against Gram-positive bacteria (MICs ranging from 62.5 to 125 microg/ml), while the broadest spectrum of action was shown by the extract of Maytenus macrocarpa, which inhibited all the strains tested with MICs ranging from 125 to 250 microg/ml.“
Aktivní extrakty vykazovaly aktivitu srovnatelnou s ciprofloxacinem použitým jako standardní kontrola (9). Byla popsána silná aktivita proti 11 grampozitivním bakteriálním kmenům, ale žádná proti 8 gramnegativním bakteriálním kmenům (10). Obsahové látky prokázaly účinek proti Mycobacterium madagascariense, M. indicus pranii (11), a spoustě dalším bakteriálním druhům včetně gram-negativních kmenů (12, 13).
Antivirová aktivita
Pentacyklické triterpeny a jejich deriváty jsou známé pro svou antiretrovirovou aktivitu (14). Studie provedla test s panelem 13 pentacyklických triterpenů izolovaných z extraktu kůry M. macrocarpa na anti-HIV aktivitu v infikovaných C8166 T lymfocytech. Nejúčinnější sloučenina inhibovala interakci mezi glykoproteinem gp120 umístěným na obalu HIV a shlukem CD4 receptoru T lymfocytů o 55 % (15). Obsahová kyselina triptotriterpenonová A je rovněž aktivní jako antivirotikum, i když není dostatečně selektivní. Další látka inhibovala replikaci HIV v buňkách lymfocytů H9 s hodnotou EC50 5,65 µg/ml (16).
Antiparazitická aktivita
Etanolický extrakt z kůry M. macrocarpa byl testován na antimalarické a antileishmanické účinky v etnofarmakologických studiích, kde inhiboval kmen Plasmodium falciparum 3D7 citlivý na chlorochin v dávkách nižších než 10 µg/ml (toxicita pro lidské krevní lymfocyty byla prokázána při dávce 48 µg/ml) in vitro (5).
Pristimerin, látka izolovaná z M. macrocarpa, je toxická pro lidské buňky, nicméně pouze v koncentracích přibližně 10krát vyšších, než jsou nutné k usmrcení P. falciparum (17). Hlavní kmen Leishmania použitý při krátkém screeningu antileishmaniální aktivity extraktu získaného z kůry M. macrocarpa vykazoval relativně silnou citlivost v dávkách nižších než 10 µg/ml (5). Zajímavý efekt byl pozorován v kombinaci s danomycinem, kdy společně dokázaly ničit buňky Leishmanie (18).
Cytotoxická aktivita
Bylo provedeno mnoho studií testujících cytotoxickou aktivit, přičemž pristimerin inhiboval syntézu DNA a spouštěl apoptózu v lidských buňkách HL-60 (buněčná linie promyelocytární leukémie) a inhiboval topoizomerázu II (19).
Další efekt byl in vitro popsán v buněčných liniích chronické myelocytické leukémie, glioblastomu, karcinomu tlustého střeva a melanomu. Další test ukázal cytotoxický potenciál obsahových látek proti buněčným liniím adenokarcinomu prsu (20) a dále proti renálnímu karcinomu, rakovině prsu a nemalobuněčnému karcinomu plic s hodnotami poloviny maximální inhibice buněčné proliferace v rozmezí od 0,12 uM do 1,2 uM (21).
Bylo prokázáno, že makrokarpin A, makrokarpin B, makrokarpin C a makrokarpin D působí proti buňkám myšího lymfomu, lidského karcinomu plic, lidského karcinomu tlustého střeva a lidského melanomu s IC50 v rozmezí 0,4 až 5,2 µM (1). Vitideasin byl také účinný proti šesti buněčným liniím solidních nádorů (22). Deriváty betulinu jsou také dobře známé pro své cytotoxické vlastnosti (obsaženy v M. macrocarpa), dále 3-(E)-kafeoylbetulin a 3-(Z)-p-kumaroylbetulin (23). Látky prokázaly silný cytotoxický efekt vůči buněčným liniím melanomu kůže a lidského malobuněčného karcinomu plic (24). Obsahový lupeol vykazuje také protirakovinný potenciál (25).
Protizánětlivá aktivita
Zaměření na protizánětlivou aktivitu bylo zdůrazněno na základě použití M. macrocarpa jako složky léčivých přípravků k léčbě revmatismu (5). Celastrol, pentacyklický triterpen izolovaný z M. macrocarpa, byl in vitro testován na protizánětlivou aktivitu. Látka inhibovala uvolnění interleukinu (IL)-1α a IL-1β z lipopolysacharidem stimulovaných lidských PBMC buněk, inhibovala aktivaci nukleárního faktoru kappa B a kaspázy-1. Látka prokázala in vivo testy jako účinný blokátor IL-1β a TNF- α, cytokinů spojených s vývojem a progresí revmatoidní artritidy (26).
Zdá se, že jsou i další sloučeniny zodpovědné za protizánětlivou aktivitu. Některé zdroje uvádějí 3-(E)-kafeoylbetulin, jakožto látku schopnou inhibovat produkci oxidu dusnatého a tvorbu prostaglandinu E2 (27).
Lupeol má protizánětlivý potenciál (28). Přímá citace:
„Pentacyclic lupane-type triterpenes, exemplified by lupeol [lup-20(29)-en-3b-ol], principally found in common fruit plants such as olive, mango, strawberry, grapes, etc., were reported to possess beneficial effects as a therapeutic and preventive agent for a range of disorders. Although lupeol exhibits an array of biological activities like anti-inflammatory and anti-arthritic activities both in in vitro and in vivo systems, extensive exploration to establish its role as a chemopreventive compound is warranted. Last 15 years have seen tremendous efforts by researchers worldwide to develop this wonderful molecule for its clinical use toward the treatment of a variety of disorders. These studies also provide insight into the mechanism of action of lupeol and suggest that it is a multi-target agent with immense anti-inflammatory potential targeting key molecular pathways which involve nuclear factor kappa B (NF-jB), cFLIP, Fas, Kras, phosphatidylinositol-3-kinase in a variety of cells. It is noteworthy that lupeol at its effective therapeutic doses exhibits no toxicity to normal cells and tissues. The perception of chemoprevention lies still in its infancy. Intervention to slow down, arrest or reverse the process of carcinogenesis by the use of either natural or synthetic substances individually or in combination therapy has emerged as a promising and pragmatic medical approach to reduce cancer risk.“
Friedelin může také přispívat k protizánětlivému účinku, jak ukazuje jeho inhibiční aktivita na lipoxygenázu in vitro (29) a podle několika in vivo testů na myších (30). Friedelin byl účinný v testu inhibice edému vyvolaného karagenanem u potkanů (31).
Analgetický účinek
Fytoterapie se opírá o léčbu gastrických potíží, ledvinových potíží, a využití protizánětlivého a analgetického účinku (34) a dále se používají k léčbě osteoartritidy a revmatoidní artritidy. Zdá se, že právě obsahové alkaloidy, třísloviny, triterpeny a seskviterpeny jsou zodpovědné za antiartritické účinky. Studie ukázaly, že obsahové látky M. macrocarpa inhibují aktivitu proteinkinázy C, která způsobuje degenerativní a zánětlivá onemocnění (35).
Obsahové látky druhu Maytenus byly testovány v řadě animálních modelech bolesti a zánětu (34) a různé extrakty byliny vykazují antiedematózní a protizánětlivou aktivitu (36). Kromě těchto účinků vykázala bylina antinociceptivní účinek (37). Longhi-Balbinot a kol. (2011) prokázali zapojení opioidního systému do mechanismu účinku obsahového triterpenu, jelikož antinocicepce byla zvrácena antagonismem opioidních receptorů μ, δ a κ (38).
Sosa et al. (2007) prokázali protizánětlivou aktivitu u tří triterpenových derivátů včetně kyseliny maytenové. Ta významně inhibovala edém a účinnost látky byla dvakrát aktivnější než indomethacin (36). Veloso a kol. ověřili antinociceptivní účinek extraktů a obsahových látek byliny. Prokázali antinociceptivní mechanismus skrze aktivaci opioidních drah a ovlivněním NO/GMPc kanálů v modelech mechanické hyperalgezie vyvolané prostraglandinem E2 (35).
Přímá citace (35):
„Tingenone has a big potential to become an analgesic, as demonstrated by its biological activities evaluation. It was demonstrated the opioidergic pathway activation by tingenone, whose peripheral antinociceptive action occurs by activation of l-arginine/NO/cGMP/KATP pathway. This mechanism of action is associated with various opioid analgesics. However, more studies are required to further elucidate its mechanism of action and new therapeutic actions.“
Toxicita a nežádoucí účinky
Doposud byla hlášena pouze jedna in vivo studie s použitím etanolového extraktu získaného z listů M. macrocarpa určeného k posouzení bezpečnosti. Byl popsán negativní inotropní účinek na srdeční tkáň při dávce 1500 mg/kg. Kromě toho nebyly zaznamenány žádné významné změny teploty potkanů při dávkách 500 mg/kg, 1000 mg/kg a 1500 mg/kg (32). Přestože má předchozí studie mnoho nepřesností, lze předpokládat, že obsahové látky by měly být bezpečné a dobře tolerované.
Can Research Institute z USA zjišťoval toxicitu obsahového maytansinu a popsal nežádoucí účinky v rámci gastrointestinálního systému včetně nauzey, zvracení a průjmu. Toxicita byla popsána v klinických studiích fáze I a II a všechny nežádoucí účinky souvisely s léčbou. Hepatotoxicita byla vyhodnocena jako mírného charakteru a v rámci neurotoxicity byla popsána závrať, úzkost a nespavost. Hematologická toxicita byla popsána jako vzácná, konkrétně jako přechodná trombocytopenie a myelosuprese. Příznaky byly hodnoceny jako mírné závažnosti, vratné a nesouvisející s léčbou (33).
Závěrem
Tento report byl připraven s cílem shrnout fytochemická, farmakologická a toxikologická data o M. macrocarpa. Přípravky z M. macrocarpa jsou široce používány v lidovém léčitelství k léčbě revmatismu a parazitárních onemocnění. Identifikované bioaktivní látky mají publikované zajímavé studie a výsledky in vitro i in vivo. Nejlépe prozkoumanými sloučeninami jsou tetracyklické a pentacyklické triterpeny, které vykazují slibnou antibakteriální aktivitu. Toxikologické studie jsou co do počtu omezené, nicméně jejich závěry, a z tradičního používání rostliny lze usuzovat, že M. macrocarpa je relativně bezpečná. Nebyly dosud hlášeny žádné případy úmrtí nebo vážných zdravotních problémů v důsledku použití extraktů získaných z M. macrocarpa.
Reference;
1) Chávez H, Callo N, Estévez-Braun A, et al. Sesquiterpene polyol esters from the leaves of Maytenus macrocarpa. J. Nat. Prod. 1999;62:1576–1577.
2) Torpocco V, Chávez H, Estévez-Braun A, et al. New dammarane triterpenes from Maytenus macrocarpa. Chem. Pharm. Bull. 2007;55:812–814.
3) Sanz-Biset J, Campos-de-la-Cruz J, Epiquién-Rivera MA, et al. A first survey on the medicinal plants of the Chazuta valley (Peruvian Amazon). J Ethnopharmacol. 2009; 122(2):333-62.
4) Ruiz L, Ruiz L, Maco M, et al. Plants used by native Amazonian groups from the Nanay River (Peru) for the treatment of malaria. J Ethnopharmacol. 2011; 133(2):917-21.
5) Kvist LP, Christensen SB, Rasmussen HB, et al. Identification and evaluation of Peruvian plants used to treat malaria and leishmaniasis. J Ethnopharmacol. 2006; 106(3):390-402.
6) Graham JG, Quinn ML, Fabricant DS, et al. Plants used against cancer - an extension of the work of Jonathan Hartwell. J Ethnopharmacol. 2000; 73(3):347-77.
7) Sanz-Biset J, Cañigueral S. Plant use in the medicinal practices known as "strict diets" in Chazuta valley (Peruvian Amazon). J Ethnopharmacol. 2011; 137(1):271-88.
8) Kloucek P, Svobodova B, Polesny Z, et al. Antimicrobial activity of some medicinal barks used in Peruvian Amazon. J Ethnopharmacol. 2007; 111(2):427-9.
9) Kloucek P, Polesny Z, Svobodova B, et al. Antibacterial screening of some Peruvian medicinal plants used in Callería District. J Ethnopharmacol. 2005; 99(2):309-12.
10) González AG, Alvarenga NL, Ravelo AG, et al. Scutione, a new bioactive norquinonemethide triterpene from Maytenus scutioides (Celastraceae) Bioorg. Med. Chem. 1996;4:815–820.
11) Christopher R, Nyandoro SS, Chacha M, et al. A new cinnamoylglycoflavonoid, antimycobacterial and antioxidant constituents from Heritiera littoralis leaf extracts. Nat. Prod. Res. 2014;28:351–358.
12) Singh B, Dubey MM. Estimation of triterpenoids from Heliotropium marifolium Koen. ex Retz. in vivo and in vitro. I. Antimicrobial screening. Phytother. Res. 2001;15:231–234.
13) Kuete V, Nguemeving JR, Beng VP, et al. Antimicrobial activity of the methanolic extracts and compounds from Vismia laurentii De Wild (Guttiferae). J. Ethnopharmacol. 2007;109:372–379.
14) Gerrish D, Kim IC, Kumar DV, et al. Triterpene based compounds with potent anti-maturation activity against HIV-1. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008;18:6377–6380.
15) Piacente S, Santos LCD, Mahmood N, et al. Triterpenes from Maytenus macrocarpa and Evaluation of Their Anti-HIV Activity. Nat. Prod. Comm. 2006;1:1934578X0600101201.
16) Tamokou JDD, Tala MF, Wabo HK, et al. Antimicrobial activities of methanol extract and compounds from stem bark of Vismia rubescens. J. Ethnopharmacol. 2009;124:571–575.
17) Figueiredo J.N., Räz B., Séquin U. Novel quinone methides from Salacia kraussii with in vitro antimalarial activity. J. Nat. Prod. 1998;61:718–723.
18) Cortés-Selva F, Jiménez IA, Munoz-Martínez F, et al. Dihydro-beta-agarofuran sesquiterpenes: A new class of reversal agents of the multidrug resistance phenotype mediated by P-glycoprotein in the protozoan parasite Leishmania. Curr. Pharm. Des. 2005;11:3125–3139.
19) Da Costa PM, Ferreira PMP, da Silva Bolzani V, et al. Antiproliferative activity of pristimerin isolated from Maytenus ilicifolia (Celastraceae) in human HL-60 cells. Toxicol In Vitro. 2008;22:854–863.
20) Oramas-Royo SM, Chávez H, Martín-Rodíguez P, et al. Cytotoxic triterpenoids from Maytenus retusa. J. Nat. Prod. 2010;73:2029–2034.
21) Espindola LS, Dusi RG, Demarque DP, et al. Cytotoxic Triterpenes from Salacia crassifolia and Metabolite Profiling of Celastraceae Species. Molecules. 2018;23.
22) de Almeida MTR, Ríos-Luci C, Padrón JM, et al. Antiproliferative terpenoids and alkaloids from the roots of Maytenus vitis-idaea and Maytenus spinosa. Phytochemistry. 2010;71:1741–1748.
23) Gao H, Wu L, Kuroyanagi M, et al. Antitumor-promoting constituents from Chaenomeles sinensis KOEHNE and their activities in JB6 mouse epidermal cells. Chem. Pharm. Bull. 2003;51:1318–1321.
24) Kim CS, Subedi L, Oh J, et al. Bioactive Triterpenoids from the Twigs of Chaenomeles sinensis. J Nat Prod. 2017;80:1134–1140.
25) Saleem M. Lupeol, a novel anti-inflammatory and anti-cancer dietary triterpene. Cancer Lett. 2009;285:109–115.
26) Cascão R, Vidal B, Raquel H, et al. Effective treatment of rat adjuvant-induced arthritis by celastrol. Autoimmun. Rev. 2012;11:856–862.
27) Huang S-S, Jian K-L, Li R-J, et al. Phytosteroids and triterpenoids with potent cytotoxicities from the leaves of Chisocheton cumingianus. RSC Adv. 2016;6:6320–8.
28) Wal P., Wal A., Sharma G., Rai A. Biological Activities of Lupeol. Systematic Reviews in Pharmacy. 2011;2
29) Kumari R, Meyyappan A, Selvamani P, et al. Lipoxygenase inhibitory activity of crude bark extracts and isolated compounds from Commiphora berryi. J. Ethnopharmacol. 2011;138:256–259.
30) Antonisamy P, Duraipandiyan V, Ignacimuthu S. Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects of friedelin isolated from Azima tetracantha Lam. in mouse and rat models. J. Pharm. Pharmacol. 2011;63:1070–1077.
31) Shimizu M, Tomoo T. Anti-inflammatory constituents of topically applied crude drugs. V. Constituents and anti-inflammatory effect of Aoki, Aucuba japonica Thunb. Biol. Pharm. Bull. 1994;17:665–667.
32) Huaccho Rojas JJ, Cavero Aguilar ES, Quezada Rojas MA, et al. Effects of Maytenus macrocarpa (Ruiz & Pav.) Briq. (chuchuhuasi) in temperature, respiratory rate, heart rate, and electrocardiogram. Rev. Cuba. de Plantas Med. 2012;17:233–243.
33) American Cancer Research Institute. American Institute of Cancer Research on the study of maytansin. Drugs Clinic 1981, 2, 9–14.
34) Niero R, de Andrade SF, Filho VC. A review of the ethnopharmacology, phytochemistry and pharmacology of plants of the Maytenus Genus. Curr. Pharm. Des.. 2047; 17: 1851-1871.
35) Veloso CC, Soares GL, Perez AC, et al. Pharmacological potential of Maytenus species and isolated constituents, especially tingenone, for treatment of painful inflammatory diseases. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2017; 27(4):533-540.
36) Sosa S, Morelli CF, Tubaro A, et al. Anti-inflammatory activity of Maytenus senegalensis root extracts and of maytenoic acid. Phytomedicine. 2007; 14:109-114.
37) Martins MV, Estevam CS, Santos ALLM, et al. Antinociceptive effects of an extract, fraction and an isolated compound of the stem bark of Maytenus rigida. Rev. Bras. Farmacogn. 2012; 22: 598-603.
38) Longhi-Balbinot DT, Martins DF, Lanznaster D, et al. Further analyses of mechanisms underlying the antinociceptive effect of the triterpene 3β, 6β, 16β-trihydroxylup-20(29)-ene in mice. Eur. J. Pharmacol. 2011; 653:32-40.