Bylina: Kozlík lékařský
Terapeutické využití kořene kozlíku lékařského pochází pravděpodobně již z dob antického Řecka a Říma. Například Dioskurides (Materia Medica 50 – 70 n. l.) používal suchý kořen nebo jeho odvar z rostliny k zahřátí, jako lék na močové cesty, při menstruačních křečích a při jaterních chorobách. Extrakty kořene kozlíku lékařského, stejně jako jeho frakce nebo jednotlivé látky byly zkoumány na farmakologických zvířecích modelech i v klinických studiích. Celkově výsledky poukazují na sedativní i anxiolytický účinek, pravděpodobně zprostředkovaný různými složkami, které mohou přispět k podpoře spánku a zlepšení nervového stavu, což je v souladu s klinickým pozorováním. Ačkoli není přesný mechanismus kozlíku lékařského v rámci nespavosti a nervozity znám, má se obecně za to, že vykazuje důležité interakce s neurotransmiterem GABA a jeho receptory. Předpokládá se, že kozlík lékařský inhibuje vychytávání GABA a také stimuluje jeho uvolňování. Navíc se ukázalo, že je částečným agonistou na receptorech adenosinu a serotoninu (Dietz BM, 2005).
Tento report byl sepsán k předložení aktuálních důkazů o toxicitě a účincích tohoto fytoterapeutika se zaměřením na použití pro psi a kočky.
Účinek
Celá řada studií zdůrazňuje, že kořen kozlíku lékařského je alternativní léčbou, která nevykazuje typické nežádoucí účinky pozorované při konvenční léčbě poruch spánku. V kontrolovaných a zaslepených studiích nevyvolal extrakt kořene kozlíku objektivní změny u zdravých dobrovolníků (Schulz et al., 1998).
Pacienti s poruchou spánku
Ve dvojitě zaslepené studii s pacientkami se špatným spánkem, které užívaly 3x denně 405 mg/den extraktu kozlíku lékařského, se po 1denní kúře zvýšila celková doba spánku, doba navození spánku se zkrátila a kvalita spánku se zlepšila. Autoři dospěli k závěru, že kořen kozlíku má mírné uklidňující účinky, který může za určitých podmínek zlepšit kvalitu spánku (Schulz et al., 1994).
Přímá citace (Schulz et al., 1994);
„Two multiple crossover studies, each involving 12 adult female subjects, were performed to screen for acute sedative effects of eight different plant extracts (Valeriana off., Lavandula off., Passiflora incarnata, Kava-kava, Melissa off., Eschscholzia californica, Hypericum perforatum and Ginkgo biloba). Both studies were placebo-controlled, and a single dose of 10 mg diazepam was used as an active reference drug. All drugs were administered as a single dose. Prior to administration, as well as 2 h and 3 h after administration the EEG was recorded from two leads (F(z)-C(z) and O(z)-T(6)) under vigilance-controlled and resting conditions, for five minutes each. The extend of tiredness was rated by the subjects on a visual analogue scale. The EEG was digitized and stored for later analysis of the absolute and relative power of seven factorially defined frequency bands… The results show that sedating effects of plant extracts can be identified by quantitative EEG analysis and by self-assessment instruments.“
Donath a kol. (2000) provedli placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii u 16 pacientů po dobu 14 dnů s psychofyziologickou insomnií s 600 mg extraktu kořene kozlíku lékařského, což odpovídá 3 g rostliny /den. U kořene kozlíku lékařského byla popsána korelace objektivního zlepšení a subjektivního vnímání oproti placebu a autoři navrhli, že jeho opožděný účinek by mohl být doporučen pro pacienty s chronickou nespavostí v kombinaci s dalšími nefarmakologickými opatřeními. V placebem kontrolované studii s 24 ženami s poruchou spánku bylo podáváno 10 mg diazepamu, placebo a 1 200 mg extraktu z kořene kozlíku lékařského. Po extraktu kozlíku lékařského se významně zlepšila subjektivně pociťovaná únava (Schulz und Jobert, 1995).
Dobrovolníci ve stresových situacích
Cropley a kol. (2002) provedl randomizovanou studii testující účinek kozlíku lékařského ve stresové situaci u 44 dobrovolníků. 600 mg extraktu kozlíku lékařského významně snížilo krevní tlak a zlepšil se výkon při plnění zadaného úkolu. Výsledky vedou k předpokladu, že kozlík lékařský snižuje subjektivní prožívání stresu (při zachování kognitivních schopností), přestože chybělo zaslepení. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 100 mg kořene kozlíku lékařského poukázala na mírný anxiolytický účinek byliny (Kohnen et al., 1988).
Klinická zkušenost
Data z klinických zkušeností a klinických studií nepřinesla dostatečné důkazy o minimální účinné dávce, bezpečné počáteční dávce a udržovací terapeutické dávce. Závěry Kamm-Kohla et al. ukazují, že i velmi nízké dávky kozlíku lékařského mohou dosáhnout klinicky relevantních výsledků. Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii užívalo 7 pacientů s problémy se spánkem buď 450 mg nebo 900 mg (odpovídající 2 600 mg rostlinná látka) extraktu kozlíku lékařského nebo placebo před spaním ve 3 obdobích po 4 dnech (Leathwood a Chauffard, 1985). Spánková latence byla významně snížena u obou dávek extraktu z kořene kozlíku, což potvrdila studie na 10 zdravých dobrovolnících po užití 450 nebo 900 mg extraktu kozlíku lékařského (Balderer et al., 1985).
Přímá citace (Balderer et al., 1985);
„The effect of an aqueous extract of valerian root on sleep was studied in two groups of healthy, young subjects. One group (N = 10) slept at home, the other (N = 8) in the sleep laboratory... Under home conditions, both doses of valerian extract (450 and 900 mg) reduced perceived sleep latency and wake time after sleep onset. Night-time motor activity was enhanced in the middle third of the night and reduced in the last third. The data suggest a dose-dependent effect…However, the direction of the changes in the subjective and objective measures of sleep latency and wake time after sleep onset, as well as in night-time motor activity, corresponded to that observed under home conditions. There was no evidence for a change in sleep stages and EEG spectra. The results indicate that the aqueous valerian extract exerts a mild hypnotic action.“
Klinické studie
Ziegler a kol. (2002) prokázali, že účinnost extraktu z kořene kozlíku lékařského u neorganické nespavosti je srovnatelná s účinností oxazepamu v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u 186 pacientů. Po dobu 6 týdnů pacienti dostávali 600 mg extraktu z kořene kozlíku lékařského nebo 10 mg oxazepamu. Kvalita spánku se zvýšila v obou skupinách po celou dobu léčby. Pocit osvěžení po spánku, psychosomatické symptomy ve spánkové fázi a délka spánku vykázaly srovnatelné zlepšení. Další randomizovaná, dvojitě zaslepená studie se stejnými komparátory ve stejných dávkách byla ve shodě s předchozí studií a neprokázala rozdíl mezi kozlíkem lékařským a oxazepamem (Dorn, 2000) u 75 pacientů s neorganickou nespavostí během 4 týdnů.
Studie srovnávací extrakt z kořene kozlíku lékařského 400 mg, placebo a kombinaci extrakt z kořene kozlíku lékařského s chmelem u 166 dobrovolníků se špatným spánkem. Doba k usnutí se zkrátila u 37 % pacientů s kozlíkem a rozdíl proti placebu byl statisticky významný. U obvykle špatných nebo nepravidelných spáčů byla kvalita spánku zlepšena a spánková latence byla významně snížena s extraktem z kořene kozlíku lékařského ve srovnání s placebem (Leathwood et al., 1982).
Přímá citace (Leathwood et al., 1982);
„The effect of an aqueous extract of valerian (Valeriana officinalis L.) root on subjectively rated sleep measures was studied on 128 people. Each person received 9 samples to test (3 containing placebo, 3 containing 400 mg valerian extract and 3 containing a proprietary over-the-counter valerian preparation)...Valerian produced a significant decrease in subjectively evaluated sleep latency scores and a significant improvement in sleep quality: the latter was most notable among people who considered themselves poor or irregular sleepers, smokers, and people who thought they normally had long sleep latencies. Night awakenings, dream recall and somnolence the next morning were relatively unaffected by valerian. With the proprietary valerian-containing preparation, the only change was a significant increase in reports of feeling more sleepy than normal the next morning. Thus the questionnaire, simple to use and non-invasive, provides a sensitive means for detecting the effects of mild sedatives on different aspects of sleep in man. It also allows identification within the test population of the subgroups most affected.“
V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii byl zkoumán extrakt z kořene kozlíku lékařského a placebo u 78 hospitalizovaných pacientů, kteří trpěli nervovou poruchou a poruchami chování. Pacienti dostávali 3 x 90 mg/den extraktu z kořene kozlíku lékařského proti placebu po dobu 14 dnů. Potíže s usínáním, potíže se spaním i příznaky vyčerpání se u kozlíku významně zlepšily (Kamm-Kohl et al., 1984).
Nedávný systematický přehled popsal, že podávání kozlíku lékařského bylo spojeno s anxiolytickými účinky a zlepšením kvality a délky spánku (Guadagna et al, 2020).
Toxicita
Experimentální údaje o toxikologických vlastnostech extraktu z kořene kozlíku lékařského a jeho jednotlivých sloučenin jsou omezené. U extraktů nebo izolovaných sloučenin byla v různých experimentech zjištěna nízká toxicita;
Akutní toxicita
V testech akutní orální toxicity byla LD50 valeranonu okolo 3 g/kg u potkanů i myší (Rücker et al., 1978), 3,3 g/kg intraperitoneálně u myší (Rosecrans et al., 1961), což odpovídá nízké toxicitě. Kyselina valerenová způsobila inhibici spontánní motility u myší po intraperitoneálním podání v dávce 50 mg/kg, ataxii a dočasnou nehybnost v dávce 100 mg/kg, svalové křeče v dávkách 150 – 200 mg/kg a těžké křeče a smrt v dávce 400 mg/kg (smrt 6 ze 7 zvířat 24 hodin po podání) (Hendriks et al., 1985).
Subakutní a chronická toxicita
Etanolový extrakt kořene kozlíku podávaného potkanům v denní dávce 300 mg/kg a 600 mg/kg p.o. po dobu 30 dnů neovlivnila krevní tlak, hmotnost srdce, plic, jater, sleziny, ledvin, močového měchýře, žaludku, střev nebo varlat, stejně jako hematologii a biochemii (Fehri et al., 1991). Etanolický extrakt podaný intraperitoneálně v dávkách 400 – 600 mg/kg po dobu 45 dnů u potkanů nevedl k žádným významným změnám tělesné hmotnosti nebo krevního obrazu (Rosecrans et al., 1961). Jeden test u myší ukázal vliv na koncentrace nukleové kyseliny, malondialdehydu a glutathionu v buňkách varlat a játrech, přičemž použitá koncentrace byla o zhruba 4 g/kg vyšší, než je doporučená dávka u lidí (Al-Majed et al., 2006).
Bezpečnost
Podle výše popsaných výsledků mohou vysoké dávky extraktu z kořene kozlíku lékařského způsobit mírnou sedaci během prvních několika hodin po požití, ale na rozdíl od benzodiazepinů nesnižuje bdělost následující ráno.
Reprodukční toxicita
Neexistují žádné publikované studie o reprodukční toxicitě a zhoršení plodnosti u přípravků nebo extraktů kořene kozlíku lékařského. Výše popsaná studie popsala výskyt morfologických abnormalit hlavy spermií při použité dávce o 4 g/kg vyšší než doporučené u lidí (Al-Majed et al., 2006). V Austrálii je kořen kozlíku lékařského zařazen do kategorie A; bezpečnost je ověřena u velkého počtu těhotných žen a žen ve fertilním věku, aniž by byl pozorován nárůst malformací a teratogenní účinek na plod (Bos et al., 1998). Navzdory předchozím datům neexistují žádná experimentální data ani specifická monografie, a proto by se přípravky z kořene kozlíku lékařského neměly užívat během těhotenství a kojení.
Mutagenicita, karcinogeneze
Testy u Drosophila melanogaster neprokázaly žádné genotoxické účinky po infuzi kořene kozlíku lékařského (Romero-Jiménez M et al., 2005). Alkylační, cytotoxické a mutagenní účinky byly popsány obsahových valepotriátů, které se v rostlině nacházejí pouze ve velmi malém množství (Bos et al., 1998). Studie na myších ukázala slabé účinky na kostní dřeně ve vysokých dávkách (Al-Majed et al., 2006).
Závěrem
K dispozici jsou neúplné experimentální in vivo údaje poukazující na nízkou toxicitu preparátů z kořene kozlíku lékařského. Hodnocení bezpečnosti je založeno především na dlouholetých zkušenostech získaných rozsáhlým terapeutickým použitím u člověka, které považují přípravky z kořene kozlíku lékařského jako bezpečné. Údaje o genotoxicitě chybí. Zdá se, že kořen kozlíku lékařského zlepšuje strukturu spánku s postupným nástupem účinnosti bez sedativního účinku. Kozlík lékařský po jednorázovém podání změnil subjektivní vnímání spánku, zatímco změny spánku byly výraznější po několika dnech užívání, což je v souladu s klinickými zkušenostmi, které popisují postupné zlepšování symptomů během 2 – 4 týdnů.
Pro podporu klinického použití kořene kozlíku lékařského je k dispozici značné množství důkazů z různých zdrojů, přičemž tradičním léčitelství se v mnoha zemích používá po staletí. Další data vycházejí z několika randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studií, některé s EEG údaji. S přihlédnutím k závěrům klinických studií jsou indikace „poruchy spánku“ a „zmírnění nervového napětí“ založeny na dostačujících důkazech. Důkazy dostupné z literatury a klinických studií potvrzují, že extrakty z kořene kozlíku lékařského mají klinický účinek na poruchy spánku, jak ukázaly subjektivní hodnocení, psychometrické škály a EEG -měření. Podle klinické zkušenosti a studií existují poměrně silné důkazy, že účinek léčby se zvyšuje během několika týdnů. Na druhou stranu dlouhodobé studie nebyly provedeny.
Veškerá toxikologická data dostupná v publikované literatuře a databázích nepředkládá žádná bezpečnostní rizika a usuzuje se relativní bezpečnost pro psy i kočky.
Reference
1) Al-Majed AA, Al-Yahya AA, Al-Bekairi AM, et al. Studies on the cytological and biochemical effects of valerian in somatic and germ cells of Swiss albino mice. Food Chem Toxicol. 2006;44(11):1830-7.
2) Balderer G, Borbély AA. Effect of valerian on human sleep. Psychopharmacology (Berl). 1985;87(4):406-9. doi: 10.1007/BF00432503. PMID: 3936097.
3) Bos R, Hendriks H, Scheffer JJ, et al. Cytotoxic potential of valerian constituents and valerian tinctures. Phytomedicine. 1998;5(3):219-25. doi: 10.1016/S0944-7113(98)80032-9.
4) Cropley M, Cave Z, Ellis J, et al. Effect of kava and valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions. Phytother Res. 2002;16(1):23-7. doi: 10.1002/ptr.1002.
5) Dietz BM, et al. Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the 5-HT5a receptor in vitro. Brain Res Mol Brain Res. 2005; 138: 191-197.
6) Donath F, Quispe S, Diefenbach K, et al. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry. 2000;33(2):47-53. doi: 10.1055/s-2000-7972.
7) Dorn M. [Efficacy and tolerability of Baldrian versus oxazepam in non-organic and non-psychiatric insomniacs: a randomised, double-blind, clinical, comparative study]. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2000;7(2):79-84. German. doi: 10.1159/000021314.
8) Fehri B, Aiache JM, Boukef K, et al. [Valeriana officinalis and Crataegus oxyacantha: toxicity from repeated administration and pharmacologic investigations]. J Pharm Belg. 1991;46(3):165-76. French.
9) Guadagna S, et al. Plant Extracts for Sleep Disturbances: A Systematic Review. Evid Based Complement Alternat Med. 2020;2020:3792390. doi: 10.1155/2020/3792390.
10) Hendriks H, Bos R, Woerdenbag HJ, et al. Central nervous depressant activity of valerenic Acid in the mouse. Planta Med. 1985;51(1):28-31. doi: 10.1055/s-2007-969384.
11) Kamm-Kohl AV, Jansen W, Brockmann P. Modern valerian therapy of nervous disorders in elderly patients . Medwelt 1984; 35: 1450–54.
12) Kohnen R, Oswald WD. The effects of valerian, propranolol, and their combination on activation, performance, and mood of healthy volunteers under social stress conditions. Pharmacopsychiatry. 1988;21(6):447-8. doi: 10.1055/s-2007-1017047.
13) Leathwood PD, et al. Aqueous extract of valerian root (Valeriana officinalis L.) improves sleep quality in man. Pharmacol Biochem Behav. 1982;17(1):65-71. doi: 10.1016/0091-3057(82)90264-7.
14) Leathwood PD, Chauffard F. Aqueous extract of valerian reduces latency to fall asleep in man. Planta Med. 1985 Apr;(2):144-8. doi: 10.1055/s-2007-969430. PMID: 4034730.
15) Romero-Jiménez M, Campos-Sánchez J, Analla M, et al. Genotoxicity and anti-genotoxicity of some traditional medicinal herbs. Mutat Res. 2005;585(1-2):147-55.
16) Rosecrans JA, Defeo JJ, Youngken HW Jr. Pharmacological investigation of certain Valeriana officinalis L. extracts. J Pharm Sci. 1961;50:240-4. doi: 10.1002/jps.2600500315.
17) Rücker G, Tautges J, Sieck A, et al. [Isolation and pharmacodynamic activity of the sesquiterpene valeranone from Nardostachys jatamansi DC]. Arzneimittel-forschung. 1978 ;28(1):7-13.
18) Schulz H, Stolz C, Müller J. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers: a pilot study. Pharmacopsychiatry. 1994;27(4):147-51. doi: 10.1055/s-2007-1014295.
19) Schulz H, Jobert M, Hübner WD. The quantitative EEG as a screening instrument to identify sedative effects of single doses of plant extracts in comparison with diazepam. Phytomedicine. 1998;5(6):449-58.
20) Ziegler G, et al. Efficacy and tolerability of valerian extract LI 156 compared with oxazepam in the treatment of non-organic insomnia--a randomized, double-blind, comparative clinical study. Eur J Med Res. 2002;7(11):480-6.